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研究背景
黑色素瘤是一种被称为"癌中之王"的恶性肿瘤，近年来在中国的发病率以每年3%-5%的速度攀升。尽管以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法显著提升了患者的生存率，但仍有大部分亚洲患者因特有的肢端/黏膜亚型对PD-1治疗天然耐药。更严峻的是，即使初期有效的患者，最终也会面临耐药困境。因此亟需全新的临床治疗手段。
溶瘤病毒OH2是一种重组单纯疱疹病毒（HSV-2），能够选择性地在肿瘤细胞中进行复制，进而破坏疾病源。与传统化疗相比，这种治疗方法具有特定性强、对健康细胞损害小等特点。
新文速递
北京大学肿瘤医院郭军教授和崔传亮教授团队领衔的多中心临床研究，为PD-1经治患者带来了突破性希望。其研究成果近期表于国际期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer （IF =9.10）：该研究为在中国开展的一项针对不可切除的 III–IV 期黑色素瘤患者的 Ia/Ib 期临床试验（其中大多数为肢端型），旨在评估 OH2 的安全性和初步疗效，临床注册号NCT04386967，通过临床试验研究首次证实了溶瘤病毒OH2在PD-1耐药黑色素瘤中的卓越疗效，为肿瘤免疫治疗开辟了新的路径。
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试验设计
该研究纳入了44名III-IV期黑色素瘤患者。其中，28例为临床III-IV期M1a疾病；75%为支端亚型；超过一半（59%）的患者接受过PD-1治疗并有进展。42例患者被纳入疗效分析；43例被纳入安全性分析。
治疗剂量包括递增阶段（Ia期）和扩展阶段（1b期）。Ia期包括3个单次给药剂量递增（SAD）和2个多次给药剂量递增（MAD），MAD患者每2周接受3次OH2治疗，并对前3名患者进行剂量限制性毒性（DLT）评估。若21天内未出现DLT，则继续治疗；若出现DLT，则增加3名入组。在1b阶段，则根据剂量递增阶段的安全性、MTD、生物分布和疗效选择推荐剂量（107 CCID50/mL）进行治疗。
研究人员收集了22例患者治疗前后的共44份血清样本，并使用基于Olink PEA技术的Target96 Immuno-Oncology panel分析了肿瘤免疫相关蛋白。以观察治疗后的免疫蛋白响应，评估临床获益与未获益人群的差别。
研究结果
● 黑色素瘤与结直肠癌患者的治疗效果
在该研究中，Ia期的15名参与者没有观察到临床反应，但疾病控制率（DCR）为60%，其中位总生存期（OS）为28.9个月。尤其引人注目的是，在Ib期的27名患者中，有10人取得了免疫部分缓解（iPR）。特定患者，如027号患有头皮结节的黑色素瘤，在经过OH2治疗后成功实现部分缓解，并维持了长达13.1个月的良好反应（下图）；026号患者在经历手术并进行淋巴清扫后接受了OH2治疗，髂动脉淋巴结从21mm缩小到9mm，显示出了明显的肿瘤抑制效果。
● 生物标志物研究与发现
使用Olink肿瘤免疫Panel分析22例患者治疗前后的血清蛋白组。根据治疗的临床获益，将患者分为临床获益组（接受OH2治疗≥12个月）和临床非获益组（接受OH2治疗<12个月）。基线时，两组患者有9种血浆蛋白具有显著差异表达，分别为IFN-γ、il - 18、VEGFR-2、CXCL9、ARG1、CSF-1、CXCL11、CXCL12和CD5。
通路分析发现，差异表达蛋白大多富集于细胞因子活性、信号通路和炎症反应通路（下图A）。治疗后，两组患者有21种蛋白显著差异表达，分别为IFN-γ、GZMH、CXCL9、Gal-1、il - 18、CD5、PD-L1、GZMA、Gal-9、GZMB、CD70、CXCL10、CSF-1、TIE2、PGF、CCL23、CD8A、TNFRSF9、CXCL11、CD4和NCR1。富集分析后，主要富集于中性粒细胞趋化性、趋化因子介导的信号通路和趋化因子活性通路（下图B）。
Olink技术分析显示，在基线和治疗后的血清样本中，临床获益队列的免疫相关细胞因子如ARG1、CXCL11和CXCL12均显著低于非临床获益队列。GO富集分析显示，活化的细胞因子富集于中性粒细胞趋化轴。这表明，中性粒细胞途径的激活与OH2 OV的疗效呈负相关。这一发现也在基线时收集的患者外周血中性粒细胞检查中得到了证实。作者分析了来自不同临床试验的中性粒细胞OH2对抗其他肿瘤的数据，发现这是一种常见的现象，与之前的发现一致。
写在最后
总体而言，OH2溶瘤病毒治疗在无限制性剂量毒性的情况下表现出良好的安全性。其在黑色素瘤患者，尤其是在抗PD -1治疗后发生进展的患者中显示出了持久的抗肿瘤疗效。Olink生物标志物分析表明，基线中性粒细胞活化状态升高与较差的临床结果相关。在抗PD-1治疗进展后使用OH2进行序贯治疗的方案值得在未来临床试验中进一步探索。目前，该项目后续中国区III期临床试验（NCT05868707）正在进行中。
参考资料：
1.Wang X, Tian H, Chi Z, et al. Oncolytic virus OH2 extends survival in patients with PD-1 pretreated melanoma: phase Ia/Ib trial results and biomarker insights. J Immunother Cancer. 2025 Feb 6;13(2):e010662.
来源：Olink Proteomics
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